摘要
肿瘤内部的坏死与临床预后不良和转移的发展有关，但机理尚不清楚。本文我们报道了在大鼠乳腺癌模型和人类乳腺癌患者中，肿瘤内坏死的出现与肿瘤扩散的时间相关。通过进行空间定位的转录谱分析，我们确定了ANGPTL7是一个坏死周区的肿瘤特异性因子。研究表明，ANGPTL7的缺失可使中央坏死、坏死周围血管扩张、转移正常化，并使循环肿瘤细胞数量减少到几乎为零。综上所述，由乳腺肿瘤分泌的ANGPTL7是一种能控制中央坏死并转移扩散的因子。
正文
肿瘤转移是影响人类癌症中长期生存的关键决定因素。这一过程中的一个关键步骤是肿瘤细胞向体循环中的扩散。研究的重点是肿瘤-间质化转换，癌细胞可侵入周围组织并扩散到局部血管。缺氧、酸性和营养缺乏等可促成这一转化。肿瘤微环境影响肿瘤核心、组织和血管微结的生长，调和的一种方法是让肿瘤扩散也发生在肿瘤核心。此外，在鸟类模型系统中，肿瘤细胞的内部是主动迁移和协调的，肿瘤细胞的内渗几乎只发生在肿瘤核心。这些结果提示了从肿瘤核心转移扩散的机制。然而，由于肿瘤核心生态系统的空间异质性和细胞复杂性，调控肿瘤细胞内部扩散的分子因素以及其作为这一过程中的主动驱动因素或被动参与者的作用尚不清楚。
在极端营养限制和血管损害的情况下，肿瘤细胞发生坏死。坏死是许多侵袭性肿瘤的普遍特征，与预后不良和转移风险相关。坏死究竟是转移的调节因子还是其他更具侵袭性的标志物是一直以来研究的问题。通过对肺癌、肝癌和乳腺癌血管侵袭的空间分析，发现25-50%的血管侵袭发生在肿瘤核心内。同样，原发性和转移性肾癌的多区域测序显示，转移性亚克隆优先起源于肿瘤内部，在那里坏死占主导地位。凋亡的肿瘤细胞本身不能引起转移。然而，这些临床观察表明，邻近坏死区域的肿瘤细胞对转移性扩散有十分重要的作用。坏死的核心是如何促进转移性播散的，目前尚不清楚。
在这项研究中，我们利用大鼠移植模型来揭示肿瘤核心内肿瘤转移扩散时、相邻坏死区域之间的时间相关性。这些坏死区域包含了扩张的血管和血管内的肿瘤细胞。重要的是，我们的研究揭示了一种肿瘤细胞分泌的ANGPTL7，它可以调节坏死区域的形成。
侵袭性肿瘤通常由内而外凋亡，这一过程被称为坏死。坏死与癌细胞的扩散有关，但坏死如何促进肿瘤的扩散尚不清楚。在这里，我们使用大鼠作为模型来探究这一过程。本文发现了循环肿瘤细胞（CTC）丰度的急剧上升，与坏死和血管的变化有关。我们证明了坏死、血管重塑和肿瘤的转移依赖于一种肿瘤分泌因子，ANGPTL7。了解这一机理可揭示治疗和预防转移性癌症的治疗策略。