大多数癌症相关死亡都是由肿瘤转移引起的。有关数据显示，超过90%的癌症相关死亡是由癌症转移引起的。我们对于转移癌作为一种不断发展的、异质性的、系统性的疾病以及如何有效治疗的认知仍在不断地加深。肿瘤转移是一个依赖于可塑性、应激反应以及免疫抑制环境等多因素过程，因此与原发性肿瘤相比，治疗转移性肿瘤的策略更为复杂。最近，纪念斯隆－凯特琳癌症中心（MSKCC）的Stefanie Gerstberger教授等人在2023年4月13日发表在Cell上的名为“Metastasis”的综述中，系统地回顾了肿瘤转移的主要机制，并强调了开发更有效治疗转移性癌症的新机会。
肿瘤转移的主要阶段
肿瘤转移是指肿瘤细胞在远离其原发器官的远端器官中生长的一种现象，是癌症的最终和最致命的表现。绝大多数癌症患者死于转移性疾病而非原发性肿瘤。肿瘤转移包括一系列生物学事件：原发性肿瘤细胞逐渐获得通过粘膜侵入更深组织的能力；通过血液、淋巴管或通过邻近结构的直接渗透传播；最终在定植在远处器官并恢复增殖能力。
图1：肿瘤转移的主要阶段
肿瘤转移是一个多步骤进程，主要包括三个阶段：（1）侵袭阶段：原位肿瘤细胞通过上皮细胞-间充质转化过程（Epithelial-mesenchymal transition, EMT）增加自身侵袭性，侵袭至周围组织并迁徙至血管或淋巴管附近，穿出血管进入循环系统，成为循环肿瘤细胞（CTCs）；（2）循环阶段：血小板直接黏附于CTCs表面，形成“细胞微栓”（Micro-thrombi）的结构，该结构能够减少免疫系统的识别和清除；（3）定植阶段：CTCs定植于远端器官的“前转移灶”（Pre-metastatic niche），其是指在原位肿瘤组织分泌的细胞因子或者外泌体的作用下形成的一种有利于肿瘤细胞定植的带有免疫抑制特征的炎性环境（图1）。
2、肿瘤转移的机制
转移性细胞需要具备大量的特性才能进行转移级联的每个步骤。其中，某些特性来源于原发肿瘤，并且是由某些基因的遗传突变所致（激活癌基因和破坏肿瘤抑制基因），使得细胞能够不受控制地存活、增殖、自我更新、迁移和侵袭。然而，即使具备这些癌基因特性，离开原发肿瘤的绝大多数癌细胞仍无法存活并形成远处转移。因此，转移形成了一个重要的进化瓶颈。转移的特性可以通过两种方式实现：一种是选择性地从原发癌细胞群体中选择具备这些特性的克隆体，以适应原发肿瘤中的遗传异质性；另一种是通过非遗传的动态适应，使细胞能够满足转移的不同阶段的需求。（图2）。
3、转移性肿瘤微环境
肿瘤转移过程经常需要肿瘤微环境(Tumor Microenvironment, TME)和关键蛋白的共同辅助。肿瘤细胞通过限制抗原识别、增加与适应性免疫系统相互作用的受体的表达以及分泌免疫调节细胞因子、细胞外囊泡和生长因子等途径，发展出适应性机制以逃避或抑制免疫反应。TME既有促进肿瘤生长的作用，也有抑制肿瘤生长的作用，但随着时间的推移，其促进肿瘤生长的作用逐渐增强。目前，人们越来越关注通过改善TME来提高免疫治疗的疗效，治疗策略包括单药或与免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）联合使用。TME的调节作用在肿瘤转移中起着重要作用。了解和干预TME可以有助于阻断肿瘤的转移过程，提高治疗效果，并为开发新的抗癌策略提供新的思路（图3）。
图3：转移性肿瘤微环境
TME的组成和作用对肿瘤的生长和进展至关重要。TME的主要组成部分包括先天免疫系统和适应性免疫系统的组分，以及基质细胞：组织内和骨髓来源的巨噬细胞，极化为免疫抑制型肿瘤相关巨噬细胞（Tumor associated macrophage, TAMs），单核细胞，髓系衍生的抑制细胞，T细胞，NK细胞，树突细胞，血管和淋巴管，癌相关成纤维细胞，以及细胞外基质（Extracellular matrix, ECM）的组分。转移性肿瘤中免疫细胞的环境和免疫调节受体的表达在转移性肿瘤中具有更强的免疫抑制作用。
4、转移性肿瘤治疗策略
目前的治疗策略通常只能干预肿瘤转移的某个阶段，对于整个肿瘤转移过程缺乏有效的治疗策略。举例来说，原发性肿瘤通常可以通过手术和放射疗法进行治疗，而转移性癌症是一种影响多个器官的全身性疾病，要么通过直接定植器官并损害其功能，要么通过改变分泌体影响其代谢，最终导致死亡。即使在同一患者身上，原发性和转移性肿瘤对系统治疗的反应可能存在明显差异。这是由于转移性肿瘤对现有疗法的获得性耐药性，临床上明显的转移瘤在很大程度上仍然无法治愈，只有少数例外。
图4. 转移性疾病的当前和新兴治疗策略
(1) 转移性疾病的治疗策略：当转移性疾病在辅助治疗环境中被怀疑为微转移性疾病，无法通过标准成像和筛查技术进行检测。尽管多器官大转移在很大程度上是不可治愈的，但选择性局部治疗寡转移疾病患可以一定程度延长寿命。多器官转移性疾病通常采用全身治疗，包括化疗、靶向治疗（如小分子抑制剂、抗体或抗体-药物偶联物）和免疫疗法。(2) 强调了以癌细胞或其TME为靶点的治疗模式，以最大限度地消除转移细胞。在微转移中，转移起始细胞（Metastasis-initiating cells, MICs）与免疫监测处于动态平衡状态。增殖细胞经常被组织驻留或循环免疫细胞清除，而休眠细胞则逃避免疫破坏。在寡转移中，小肿瘤被TME驻留细胞和募集的免疫细胞浸润。在多器官转移中，TME变得越来越具有免疫抑制性。
总结
肿瘤转移依赖于多重步骤和阶段，这些步骤和阶段能够动态适应不断变化的条件、细胞应激、组织生态位外的生存、扩散、免疫逃避以及TME和最终器官定植。随着单细胞图谱、谱系追踪以及复杂的临床前和离体模型等新技术的不断涌现，现在面临的挑战是如何定义转移依赖性，这些依赖性可以安全地针对异质性患者或生物标志物定义患者队列。总之，转移研究和临床药物开发领域的重大进展对改善转移性癌症患者的临床结局具有重大意义。
